Des dizaines de médicaments non oncologiques peuvent tuer les cellules cancéreuses

Des dizaines de médicaments non oncologiques peuvent tuer les cellules cancéreuses

Une étude testant des milliers de médicaments dans des centaines de lignées de cellules cancéreuses en laboratoire révèle de nouvelles astuces pour de nombreux anciens médicaments

Les chercheurs ont testé environ 4 518 composés médicamenteux sur 578 lignées de cellules cancéreuses humaines et en ont découvert près de 50 qui avaient une activité anticancéreuse jusque-là inconnue. Ces médicaments ont été utilisés pour traiter des conditions telles que le diabète, l'inflammation, l'alcoolisme et même l'arthrite chez les chiens. Les résultats suggèrent un moyen possible d'accélérer le développement de nouveaux médicaments contre le cancer ou de réutiliser les médicaments existants pour traiter le cancer.

Les médicaments pour le diabète, l'inflammation, l'alcoolisme - et même pour traiter l'arthrite chez les chiens - peuvent également tuer les cellules cancéreuses en laboratoire, selon une étude menée par des scientifiques du Broad Institute of MIT et de Harvard et Dana-Farber Cancer Institute. Les chercheurs ont systématiquement analysé des milliers de composés médicamenteux déjà développés et en ont trouvé près de 50 qui avaient une activité anticancéreuse jusque-là inconnue. Les résultats surprenants, qui ont également révélé de nouveaux mécanismes et cibles médicamenteux, suggèrent un moyen possible d'accélérer le développement de nouveaux médicaments contre le cancer ou de réutiliser des médicaments existants pour traiter le cancer.

"Nous pensions que nous serions chanceux si nous trouvions même un seul composé aux propriétés anti-cancéreuses, mais nous avons été surpris d'en trouver autant", a déclaré Todd Golub, directeur scientifique et directeur du programme de lutte contre le cancer au Broad, Charles A Dana Investigator in Human Cancer Genetics à Dana-Farber, et professeur de pédiatrie à la Harvard Medical School.

Le nouveau travail apparaît dans la revue Nature Cancer . Il s'agit de la plus grande étude à ce jour à utiliser le Broad's Drug Repurposing Hub, une collection qui comprend actuellement plus de 6 000 médicaments et composés existants qui sont approuvés par la FDA ou dont la sécurité a été prouvée dans les essais cliniques (au moment de l'étude, le Hub contenait 4 518 médicaments). L'étude marque également la première fois que les chercheurs examinent l'ensemble de la collection de médicaments principalement non cancéreux pour leurs capacités anti-cancéreuses.

Historiquement, les scientifiques sont tombés sur de nouvelles utilisations de quelques médicaments existants, comme la découverte des bienfaits cardiovasculaires de l'aspirine. "Nous avons créé le centre de réorientation pour permettre aux chercheurs de faire ce genre de découvertes fortuites d'une manière plus délibérée", a déclaré le premier auteur de l'étude, Steven Corsello, oncologue à Dana-Farber, membre du laboratoire Golub et fondateur du Drug Repurposing. Centre.

Les chercheurs ont testé tous les composés du Drug Repurposing Hub sur 578 lignées cellulaires cancéreuses humaines de la Broad's Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE). En utilisant une méthode de code à barres moléculaire connue sous le nom de PRISM, qui a été développée dans le laboratoire Golub, les chercheurs ont étiqueté chaque lignée cellulaire avec un code à barres d'ADN, leur permettant de regrouper plusieurs lignées cellulaires ensemble dans chaque boîte et de mener plus rapidement une expérience plus vaste. L'équipe a ensuite exposé chaque pool de cellules à code-barres à un seul composé de la bibliothèque de réutilisation, et a mesuré le taux de survie des cellules cancéreuses.

Ils ont trouvé près de 50 médicaments non cancérigènes - y compris ceux initialement développés pour abaisser le cholestérol ou réduire l'inflammation - qui ont tué certaines cellules cancéreuses tout en laissant les autres seules.

Certains des composés ont tué les cellules cancéreuses de manière inattendue. "La plupart des médicaments anticancéreux existants agissent en bloquant les protéines, mais nous constatons que les composés peuvent agir par le biais d'autres mécanismes", a déclaré Corsello. Certains des quatre douzaines de médicaments identifiés par lui et ses collègues semblent agir non pas en inhibant une protéine mais en activant une protéine ou en stabilisant une interaction protéine-protéine. Par exemple, l'équipe a constaté que près d'une douzaine de médicaments non oncologiques tuaient les cellules cancéreuses qui expriment une protéine appelée PDE3A en stabilisant l'interaction entre PDE3A et une autre protéine appelée SLFN12 - un mécanisme inconnu pour certains de ces médicaments.

Ces mécanismes médicamenteux inattendus étaient plus faciles à trouver en utilisant l'approche cellulaire de l'étude, qui mesure la survie cellulaire, que par le biais de méthodes traditionnelles de dépistage à haut débit non cellulaires, a déclaré Corsello.

La plupart des médicaments non oncologiques qui ont tué les cellules cancéreuses de l'étude l'ont fait en interagissant avec une cible moléculaire non reconnue auparavant. Par exemple, le médicament anti-inflammatoire tépoxaline, initialement développé pour une utilisation chez l'homme mais approuvé pour le traitement de l'arthrose chez le chien, a tué des cellules cancéreuses en frappant une cible inconnue dans les cellules qui surexpriment la protéine MDR1, ce qui entraîne généralement une résistance aux médicaments de chimiothérapie.

Les chercheurs ont également pu prédire si certains médicaments pouvaient tuer chaque lignée cellulaire en examinant les caractéristiques génomiques de la lignée cellulaire, telles que les mutations et les niveaux de méthylation, qui étaient inclus dans la base de données CCLE. Cela suggère que ces caractéristiques pourraient un jour être utilisées comme biomarqueurs pour identifier les patients qui bénéficieront très probablement de certains médicaments. Par exemple, le médicament de dépendance à l'alcool, le disulfirame (Antabuse), a tué des lignées cellulaires portant des mutations qui provoquent l'épuisement des protéines de métallothionéine. Les composés contenant du vanadium, initialement développés pour traiter le diabète, ont tué les cellules cancéreuses qui exprimaient le transporteur de sulfate SLC26A2.

"Les caractéristiques génomiques nous ont donné quelques hypothèses initiales sur la façon dont les médicaments pourraient agir, que nous pouvons ensuite reprendre pour étudier en laboratoire", a déclaré Corsello. "Notre compréhension de la façon dont ces médicaments tuent les cellules cancéreuses nous donne un point de départ pour développer de nouvelles thérapies."

Les chercheurs espèrent étudier les composés de bibliothèque réutilisables dans plus de lignées de cellules cancéreuses et développer le hub pour inclure encore plus de composés testés chez l'homme. L'équipe continuera également d'analyser le trésor de données de cette étude, qui ont été partagées ouvertement ( https://depmap.org ) avec la communauté scientifique, pour mieux comprendre ce qui motive l'activité sélective des composés.

"Il s'agit d'un excellent ensemble de données initiales, mais il y aura certainement un grand avantage à étendre cette approche à l'avenir", a déclaré Corsello.

Cette collaboration a impliqué le Broad's Center for the Development of Therapeutics, l'équipe PRISM, l'équipe Cancer Data Sciences et les laboratoires de Todd Golub et Matthew Meyerson. Le travail a été financé en partie par SIGMA (Fondation Carlos Slim, Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas), les National Institutes of Health et un donateur anonyme.

A.G.M
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