Des dizaines de médicaments non oncologiques peuvent tuer les cellules cancéreuses
Une
étude testant des milliers de médicaments dans des centaines de lignées de
cellules cancéreuses en laboratoire révèle de nouvelles astuces pour de
nombreux anciens médicaments
Les
chercheurs ont testé environ 4 518 composés médicamenteux sur 578 lignées de
cellules cancéreuses humaines et en ont découvert près de 50 qui avaient une
activité anticancéreuse jusque-là inconnue. Ces médicaments ont été
utilisés pour traiter des conditions telles que le diabète, l'inflammation,
l'alcoolisme et même l'arthrite chez les chiens. Les résultats suggèrent
un moyen possible d'accélérer le développement de nouveaux médicaments contre
le cancer ou de réutiliser les médicaments existants pour traiter le cancer.
Les
médicaments pour le diabète, l'inflammation, l'alcoolisme - et même pour
traiter l'arthrite chez les chiens - peuvent également tuer les cellules
cancéreuses en laboratoire, selon une étude menée par des scientifiques du
Broad Institute of MIT et de Harvard et Dana-Farber Cancer Institute. Les
chercheurs ont systématiquement analysé des milliers de composés médicamenteux
déjà développés et en ont trouvé près de 50 qui avaient une activité
anticancéreuse jusque-là inconnue. Les résultats surprenants, qui ont
également révélé de nouveaux mécanismes et cibles médicamenteux, suggèrent un
moyen possible d'accélérer le développement de nouveaux médicaments contre le
cancer ou de réutiliser des médicaments existants pour traiter le cancer.
"Nous
pensions que nous serions chanceux si nous trouvions même un seul composé aux
propriétés anti-cancéreuses, mais nous avons été surpris d'en trouver
autant", a déclaré Todd Golub, directeur scientifique et directeur du
programme de lutte contre le cancer au Broad, Charles A Dana Investigator in
Human Cancer Genetics à Dana-Farber, et professeur de pédiatrie à la Harvard
Medical School.
Le
nouveau travail apparaît dans la revue Nature Cancer . Il
s'agit de la plus grande étude à ce jour à utiliser le Broad's Drug Repurposing
Hub, une collection qui comprend actuellement plus de 6 000 médicaments et
composés existants qui sont approuvés par la FDA ou dont la sécurité a été
prouvée dans les essais cliniques (au moment de l'étude, le Hub contenait 4 518
médicaments). L'étude marque également la première fois que les chercheurs
examinent l'ensemble de la collection de médicaments principalement non
cancéreux pour leurs capacités anti-cancéreuses.
Historiquement,
les scientifiques sont tombés sur de nouvelles utilisations de quelques
médicaments existants, comme la découverte des bienfaits cardiovasculaires de
l'aspirine. "Nous avons créé le centre de réorientation pour
permettre aux chercheurs de faire ce genre de découvertes fortuites d'une
manière plus délibérée", a déclaré le premier auteur de l'étude, Steven
Corsello, oncologue à Dana-Farber, membre du laboratoire Golub et fondateur du
Drug Repurposing. Centre.
Les
chercheurs ont testé tous les composés du Drug Repurposing Hub sur 578 lignées
cellulaires cancéreuses humaines de la Broad's Cancer Cell Line Encyclopedia
(CCLE). En utilisant une méthode de code à barres moléculaire connue sous
le nom de PRISM, qui a été développée dans le laboratoire Golub, les chercheurs
ont étiqueté chaque lignée cellulaire avec un code à barres d'ADN, leur
permettant de regrouper plusieurs lignées cellulaires ensemble dans chaque
boîte et de mener plus rapidement une expérience plus vaste. L'équipe a
ensuite exposé chaque pool de cellules à code-barres à un seul composé de la
bibliothèque de réutilisation, et a mesuré le taux de survie des cellules
cancéreuses.
Ils
ont trouvé près de 50 médicaments non cancérigènes - y compris ceux
initialement développés pour abaisser le cholestérol ou réduire l'inflammation
- qui ont tué certaines cellules cancéreuses tout en laissant les autres
seules.
Certains
des composés ont tué les cellules cancéreuses de manière
inattendue. "La plupart des médicaments anticancéreux existants
agissent en bloquant les protéines, mais nous constatons que les composés
peuvent agir par le biais d'autres mécanismes", a déclaré Corsello. Certains
des quatre douzaines de médicaments identifiés par lui et ses collègues
semblent agir non pas en inhibant une protéine mais en activant une protéine ou
en stabilisant une interaction protéine-protéine. Par exemple, l'équipe a
constaté que près d'une douzaine de médicaments non oncologiques tuaient les
cellules cancéreuses qui expriment une protéine appelée PDE3A en stabilisant
l'interaction entre PDE3A et une autre protéine appelée SLFN12 - un mécanisme
inconnu pour certains de ces médicaments.
Ces
mécanismes médicamenteux inattendus étaient plus faciles à trouver en utilisant
l'approche cellulaire de l'étude, qui mesure la survie cellulaire, que par le
biais de méthodes traditionnelles de dépistage à haut débit non cellulaires, a
déclaré Corsello.
La
plupart des médicaments non oncologiques qui ont tué les cellules cancéreuses
de l'étude l'ont fait en interagissant avec une cible moléculaire non reconnue
auparavant. Par exemple, le médicament anti-inflammatoire tépoxaline,
initialement développé pour une utilisation chez l'homme mais approuvé pour le
traitement de l'arthrose chez le chien, a tué des cellules cancéreuses en
frappant une cible inconnue dans les cellules qui surexpriment la protéine
MDR1, ce qui entraîne généralement une résistance aux médicaments de
chimiothérapie.
Les
chercheurs ont également pu prédire si certains médicaments pouvaient tuer
chaque lignée cellulaire en examinant les caractéristiques génomiques de la
lignée cellulaire, telles que les mutations et les niveaux de méthylation, qui
étaient inclus dans la base de données CCLE. Cela suggère que ces
caractéristiques pourraient un jour être utilisées comme biomarqueurs pour
identifier les patients qui bénéficieront très probablement de certains
médicaments. Par exemple, le médicament de dépendance à l'alcool, le
disulfirame (Antabuse), a tué des lignées cellulaires portant des mutations qui
provoquent l'épuisement des protéines de métallothionéine. Les composés
contenant du vanadium, initialement développés pour traiter le diabète, ont tué
les cellules cancéreuses qui exprimaient le transporteur de sulfate SLC26A2.
"Les
caractéristiques génomiques nous ont donné quelques hypothèses initiales sur la
façon dont les médicaments pourraient agir, que nous pouvons ensuite reprendre
pour étudier en laboratoire", a déclaré Corsello. "Notre
compréhension de la façon dont ces médicaments tuent les cellules cancéreuses
nous donne un point de départ pour développer de nouvelles thérapies."
Les
chercheurs espèrent étudier les composés de bibliothèque réutilisables dans
plus de lignées de cellules cancéreuses et développer le hub pour inclure
encore plus de composés testés chez l'homme. L'équipe continuera également
d'analyser le trésor de données de cette étude, qui ont été partagées ouvertement
( https://depmap.org )
avec la communauté scientifique, pour mieux comprendre ce qui motive l'activité
sélective des composés.
"Il
s'agit d'un excellent ensemble de données initiales, mais il y aura
certainement un grand avantage à étendre cette approche à l'avenir", a
déclaré Corsello.
Cette
collaboration a impliqué le Broad's Center for the Development of Therapeutics,
l'équipe PRISM, l'équipe Cancer Data Sciences et les laboratoires de Todd Golub
et Matthew Meyerson. Le travail a été financé en partie par SIGMA
(Fondation Carlos Slim, Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas),
les National Institutes of Health et un donateur anonyme.
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